韦晓宁 | 撰文
高翼 | 编辑
上周的中国生物制药圈，出现了一个让人“悲喜交加”的好消息：默沙东宣布与中国biotech同润生物合作，引入后者靶点为CD3×CD19的TCE双抗管线，分子代号CN201。首付款7亿美元，里程碑付款高达6亿，总额13亿美元。
喜在于，这是中国创新药界难得出现的超高首付款交易；悲的是，同润如此幸运者，很难有下一个。
CN201已有多个适应证进入临床阶段，包括治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的临床1期，以及复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的1b/2期。然而，据业内人士提到，此次交易能有如此高的首付款，跟肿瘤里的适应证关系不大。这两个都是很成熟治疗手段的领域，而默沙东更多的是看重其在自免领域的应用。
在行业人的印象里，这是中国创新药企license out首付款金额相当大的一笔交易，“罕见的高首付款”，上一个如此高的还是百利天恒8亿美元首付款授权给BMS的ADC资产。在如今biotech IPO难的现实里，甚至还要高于一两年前许多biotech的港股IPO募资款。
近年授权出海的案例里，总额十数亿甚至几十亿美元的交易比比皆是，但首付款往往偏低，过1亿美元已算不错的数字，还有几千万美元的案例。比如恒瑞的几个管线，以及近期宜明昂科授权出的两个管线，首付款仅1千万美元。
鉴于管线有研发不顺和“退货”、拿不到里程碑付款的可能，首付款意味着落袋为安，是衡量一个交易“含金量”的重要标准。在临床1期就拿下首付款如此之高的交易，足以说明MNC默沙东对于该药物的重视程度。
但除了CN201管线本身的质量，能达成这笔交易，很大程度上是因为同润踩上了自免热潮的红利——CD3×CD19的TCE双抗几个月前刚被Nature Medicine证实了自免领域的有效性，而同润是国内唯一一家将这个药物的研发坚持到临床阶段，并出现了临床数据的公司。
InScienceWeTrust BioAdvisory创始人唐钧指出，这个交易中同润生物的顾问是投行CenterView，其有许多优质biotech客户，目前在M&A 市场上作为卖方投行有“绝对统治地位”，能帮卖家公司卖个好价钱。传近期传奇生物被收购的顾问也是Centeriveiw。这也促成了CN201达成的7亿美元首付款。
如果不是这个新闻，业界不会关注到同润生物。尽管背靠药明生物，但它在biotech里是一个平凡的存在，只在成立之初靠金主药明融了一轮资，在随后几年的创新药繁荣期也没有新的资本进场。这意味着管线不被看好——TCE一度被认为是过时的，几乎被CAR-T的光芒完全掩盖。
然而创新药的发展总峰回路转，苦撑几年后，“过时”的TCE没有等来肿瘤疗法的突破，却意外撞上了自免的柳暗花明，也带同润生物走出了看不见尽头的晦暗。
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背靠药明，幸运“上岸”
同润生物是药明生物孵化的创新药公司，2018年成立，曾公开的管线包括CN201、一款治疗B细胞淋巴瘤的大分子药、一个PD-L1/TGFβ双抗、一个PI3K抑制剂。
这几个管线中，有自研也有引进，其中核心管线CN201在公司成立之初引进自药明生物；PI3K抑制剂在2020年引自瑞士的Rhizen公司，金额1.5亿美元，用于和公司的其他管线联用。
除了给核心管线，药明对同润生物其他方面的扶持也颇多。
久之洋的业务主要有四块，分别为红外热像仪，激光测、照产品，光学系统和星体跟踪器等。其中激光测、照业务和光学系统业务营业收入增长幅度较大，激光测、照产品2021年营业收入增加2799万元，同比增幅达88.08%；光学系统2021年营业收入增加4807万元，同比增幅达64.89%。
前药明生物高级副总裁李竞在社交平台上表示，CN201是近十年前在药明生物建立的最好的创新药管线之一，当时药明生物甚至新组建了临床前团队，辅助其IND申报，“很高兴看到项目价值终于体现出来了”。
CN201的构建采用了药明生物的WuXibody和TCE平台。按药明生物的常规套路，其CMC以及后续商业化之后的CDMO最终也是药明生物自己来承接。
融资方面，同润生物在公司成立之初拿过一笔1.5亿美元的融资，投资方正是“药明系风投”通和毓承，以及博裕资本、淡马锡。但此后，公司再无更多融资消息。
知情人士表示，在创新药寒冬中，因无法筹集更多资金继续研发，同润生物砍掉了公司的其他管线，全力押注CN201。在今年的ASCO中，同润生物公布了b细胞ALL（51例）和难治性/复发性b细胞NHL（74例）的1b期数据。
业内人士分析，无论是CD3和CD19靶点，还是TCE双抗，都并不是新鲜路线，甚至可以说有些过时，“药明内部早把这个公司当write off了”。
但同润生物似乎有些固执，成了唯一一个将这个产品推至临床阶段的中国公司。幸运在寒冬下存活，“第一轮融太多了，凑巧活下来了”。最终被MNC默沙东看上，实在是具有很大的偶然性：近期自免领域火热，而CD3×CD19 TCE双抗在自免领域中的有效性被证实。
今年4月，Nature Medicine 发表了一篇CD3×CD19 TCE双抗的研究结果，证实了该药在b细胞驱动的自身免疫性疾病上的作用。
几乎在同一时间，Cullinan公司宣布该司的CD19×CD3 TCE双抗管线由肿瘤转至自免方向，并将在今年提交IND申请。同时公司获得融资2.8亿美元。随后数天，Cullinan公司的股价翻了一倍。
有着和同润生物同样靶点的TCE双抗，Cullinan公司的“转身”成就只是一个缩影。业内人士称，如今许多MNC都在寻求TCE资产，为的就是在自免领域能有力布局。
“天上掉馅饼，而且这个馅饼本以为过期了。”有业内人士如此形容同润生物CN201发展的峰回路转，“这个靶点早过期了，大家都不做了，就是因为它家没创新，就这个产品主打，留在了这里。现在TCE是大家炒冷饭，重新火起来了，碰巧看到它家几年前的东西还在。”
在收购CN201后，默沙东方面称将评估其在B细胞肿瘤方面的表现，并研究CN201在自免疗法方面的潜力。
公告显示，默沙东收购的是CN201的全部全球权益，未提及同润生物将保留中国区权益，以及后续的分成情况。这意味着默沙东可能将“买断”同润生物的核心管线，同润的使命完成，成功“上岸”。
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自免，肿瘤疗法的新红利？
肿瘤产品治自免类疾病其实早有先例，一个最典型的就是BTK抑制剂，这款用于血液瘤的产品，不少企业尝试在多发性硬化症、免疫性血小板减少等领域做临床。但肿瘤药治自免一个难题就是安全性的平衡。
CN201在ASCO上公布的数据可称亮眼：B-cell ALL的1期的剂量爬坡临床试验中有51位病人入组，其中接受高剂量的7位病人有6位有完全应答 (CR/CRi)，实现了87.5%的完全应答率。所有51位病人，只有2位患者有3级细胞因子释放综合征（CRS），没有4级CRS。
唐钧认为，该结果表明CN201在治疗自身免疫性疾病方面具有显著潜力，毒性低，适合于轻度和中度系统性红斑狼疮（SLE），适合长期使用。
上述Nature Medicine 文章的作者Georg Schett在近期公开表示，大约30%的SLE患者适合CAR-T，剩下70%可能适用于CD19 TCE等其他疗法。
Georg Schett就是首次将CAR-T疗法应用于SLE的研究者，首次成果发布于2021年。此后又继续用CAR-T疗法成功治疗了多名SLE、系统性硬化症、特发性炎性肌病等自免疾病患者。
他的研究使业界看到CAR-T疗法应用于自免领域的潜力，撬动了免疫疗法的火热。而TCE同作为免疫疗法，也开始被重新关注——尽管过去被认为有效性不如CAR-T，但和需要回输的CAR-T相比，TCE现货的治疗成本有潜力，且安全性更强。
肿瘤转自免，拿到新融资、股价翻倍的Cullinan并不是第一家从中获益的公司。这两年，一批肿瘤创新药公司找到了通向自免的新出路，包括中国biotech。
亘喜生物，其CD19/BCMA双靶点CAR-T在美国拿到的第一个IND适应证是难治性多发性骨髓瘤，第二个便是难治性SLE，进度走在全球前列。有人认为，这是去年底阿斯利康收购亘喜生物的直接原因之一。
嘉和生物，靶点CD20/CD3的TCE双抗日前授权给美国公司TRC 2004，嘉和生物得到股权、数千万美元首付款和4.43亿美元里程碑金额。这对PD1审评受挫、商业化步伐缓慢、失血和裁员过多的嘉和来说无疑是一次及时雨。
明济生物，创始人靳照宇曾直言免疫管线FG-M701的启动，就是为了给正处于临床三期的肿瘤管线“输血”准备的。MNC自免布局的热潮下他最终如愿，FG-M701在今年6月授权给艾伯维，拿到了1.5亿美元的首付款和近期里程碑付款、17.1亿美元的潜在总交易额。要知道，FG-M701还是在临床前阶段而已。
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小结
一切可能还只是个开始而已，在可见的未来里MNC还将在自免领域持续布局。
默沙东在去年4月以高达108亿美元的价格收购了自免公司Prometheus，又在今年1月以6.8亿美元收购拥有TCE多抗开发平台的Harpoon；今年5月，渤健以高达18亿美元收购免疫公司HI-Bio，强生8.5亿美元现金收购Proteologix。
在医药工业肿瘤靶点的开发接近饱和、全球药物研发效率下降的背景下，自免疾病难以治愈，患者需要长期服药，这个被认为有望接棒肿瘤的超级赛道成了各家MNC的新发力赛道。而对于这两年靠肿瘤上位的默沙东来讲，K药专利到期后，它对新兴高潜力产品的需求格外大。
海外各家MNC对各种新产品的需求期货配资怎么做，映射到国内，对于目前IPO受阻，处于融资难关和国内支付天花板之下的biotech来说，是一个新的出海机遇——尽管踩到同个药物被Nature Medicine背书的特殊红利、又背靠药明在坚持中撑到临床阶段的同润生物，如此幸运者很难再有下一个。